En los dos meses siguientes recorrieron las Antillas menores hasta avistar Puerto Rico, y de ahí poner rumbo a la Española donde fundan la Isabela, prosiguiendo su navegación hasta Jamaica y Cuba. En el transcurso de este periplo, apreciando la gravedad de los síntomas que presenta el almirante, Álvarez Chanca logra salvarlo de la terrible enfermedad que padecía, que se considera pudo ser paludismo o malaria, con los escasos medios con los que contaba, así como a otros de sus hombres que evidenciaron la misma dolencia.

Considerado como el primer médico que pone pié y ejerce en el Nuevo Mundo, la inquietud científica de Chanca le lleva a realizar las primeras observaciones médicas y botánicas de las tierras que visita, y a redactar una carta relación de lo acaecido en este segundo viaje colombino en la que describe con detalle las islas, sus habitantes y recursos. No se conoce la fecha de su regreso a España. En 1500 publica en Sevilla su primer libro, un tratado de alquimia, en 1502 otro sobre el mal de ojo, y en 1506 una obra titulada Para curar el dolor de costado.