El doctor Diego Álvarez Chanca complementó su faceta médica con una intensa actividad comercial privada orientada al Nuevo Mundo, y existen sólidos indicios documentales que respaldan la hipótesis de que realizó más viajes a América por motivos puramente mercantiles. 

La vertiente comercial: El dulce de membrillo y el escorbuto

Aunque el escorbuto comenzó a ser el gran enemigo de la navegación transoceánica, el doctor Álvarez Chanca —quien ya había participado en el segundo viaje de Cristóbal Colón en 1493— supo ver tanto el valor terapéutico como el potencial comercial de ciertos alimentos. 

• En septiembre de 1509, se documentó que Álvarez Chanca, en sociedad con el boticario Antón Bernal, financió y gestionó el envío de 150 cajas de dulce de membrillo (carne de membrillo) hacia La Española. 
• Las mercancías se embarcaron en Sevilla en las naves de Cristóbal Vallés y Juan de Jerez con rumbo a Santo Domingo. 
• El dulce de membrillo se consideraba una "composición dulce" muy cotizada en ultramar, útil no solo para el deleite de los colonos sino también para combatir los estragos de la mala nutrición y las enfermedades del mar. 

Indicios de nuevos viajes privados

Respecto a si el célebre médico volvió a cruzar el Atlántico desde una posición estrictamente comercial y civil, la historiografía moderna aporta los siguientes datos:

• La red de apoderados: Para gestionar estas valiosas mercancías en el Nuevo Mundo, Álvarez Chanca otorgaba poderes notariales a personas de su confianza (como Juan de Zafra o Diego de Salamanca) para que cobraran y vendieran los productos en su nombre si él no estaba presente. 
• La hipótesis de Pedrarias Dávila: Diversas investigaciones basadas en crónicas coloniales (como las menciones del humanista Pedro Mártir de Anglería sobre los «casos y cosas del Darién») sugieren fuertemente que el médico y su esposa regresaron físicamente a las Indias. En concreto, se baraja que formó parte de la gran expedición de Pedrarias Dávila hacia Tierra Firme (Castilla del Oro). 
• Perfil institucional: En los registros de la Real Academia de la Historia en su portal de Historia Hispánica, Diego Álvarez Chanca está catalogado de forma oficial bajo las etiquetas simultáneas de médico, cronista, escritor y comerciante, confirmando que sus negocios americanos fueron una parte central de su biografía tras su primer regreso a Sevilla.